編者按：酶，是生命不可缺少的核心物質(zhì)?；蚓庉?、干細胞技術、靶向藥物……生命科學中的諸多關鍵技術和產(chǎn)品制造，都離不開酶。隨著現(xiàn)代生物技術的快速發(fā)展，科學家們對酶的理解更深入，利用酶、改造酶，這種“綠色制造”，不僅能改善人類的生活，也開啟了設計生命的大門。本期瑞見將由瑞鵬資產(chǎn)張晨玥為您帶來酶行業(yè)整體分析。

瑞鵬資產(chǎn) 張晨玥

一、 酶的基本介紹

（一）酶的定義

酶是一類由細胞產(chǎn)生的生物大分子催化劑。酶的本質(zhì)是具有催化效能的蛋白質(zhì)，它們的空間結構復雜而多樣。當一種物質(zhì)需要轉(zhuǎn)化為另一種物質(zhì)時，有時需要先達到一個很高的能量級別，有的化學反應因為需要越過這個像高山一樣的能級，遂“望而卻步”或“緩緩而行”；而大自然會使用酶來削低這座山的高度，加速轉(zhuǎn)化過程，科學家們稱它為“生物催化”。目前已知的酶可以催化超過數(shù)千種生化反應。正因為有酶的存在，生物才能進行生長、代謝、發(fā)育、繁殖等生命活動。

圖一 酶分子結構圖

（二）酶的特點

酶作為生物催化劑，作用條件溫和、催化效率高、專一性強。而一般化學反應具有高溫、高壓、耗水、反應條件苛刻等特點，存在資金投入多、資源消耗大以及環(huán)境污染嚴重等缺點。相較于傳統(tǒng)化學反應使用的催化劑（如：金屬催化劑），酶具有以下特點：

1、效率高：酶催化相較于非酶催化反應通常具有更高的反應效率，其原因在于酶能夠更大程度的降低反應活化能，酶與化學催化劑相比，催化效率通常高1000萬—10萬億倍。例如，一份淀粉酶能催化一百萬份淀粉，把淀粉分解為麥芽糖。過氧化氫酶的催化效率比一般非生物催化劑高一千萬倍；蔗糖酶把蔗糖分解成葡萄糖和果糖，比強酸高兩千億倍，所以在細胞里的酶數(shù)量雖然不多，但催化效率卻極高。

2、專一性強：大部分酶具有絕對專一性，只能催化一種反應、合成一種產(chǎn)物。

3、反應條件溫和：一般的化學催化劑常常需要高溫、高壓、強酸、強堿等劇烈條件，酶促反應通常在常溫常壓條件下進行，可降低工藝能耗。

酶作為生物催化劑，酶蛋白介導的生化反應具有條件溫和、綠色環(huán)保等優(yōu)點。然而相比化學催化劑，天然酶能催化的反應類型較少，功能的局限性制約了它在生物制造領域的廣泛應用.

圖二 酶的催化作用原理圖

（三）應用場景

酶在人們的日常生活和現(xiàn)代工業(yè)中具有重要作用。

我們的日常生活離不開酶。比如，醬油、醋、茶葉的發(fā)酵，在醬油釀造中，通過微生物所產(chǎn)生的酶，加速完成了蛋白質(zhì)水解、淀粉糖化、有機酸發(fā)酵等各類生化反應；豆瓣醬、醋、腐乳、酸奶等的生產(chǎn)，離不開各種微生物中的酶。再比如洗衣粉也離不開酶。衣物上常見的污漬，比如奶、蛋、果汁、汗?jié)n都含有蛋白質(zhì)，很難被表面活性劑或其他助洗劑分解去除。只有在其中添加蛋白酶，把污垢中的蛋白質(zhì)先分解成可溶性的肽或氨基酸，才能讓衣服干凈如新。

對現(xiàn)代工業(yè)而言，酶，也是綠色生物制造的核心“芯片”。由于酶具有高催化效率、高度的專一性、作用條件溫和、可生物降解等優(yōu)點，在工業(yè)制造中可減少原料和能源的消耗，降低廢棄物的排放，具有綠色制造和可持續(xù)發(fā)展的典型特征。與石化路線相比，酶制劑應用于不同行業(yè)可平均節(jié)能減排30%–50%，未來潛力將達到50%–70%，這對工業(yè)基礎原材料的化石原料路線替代、高能耗高物耗高排放工藝路線替代以及傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)升級，將產(chǎn)生重要的推動作用。

例如，藥廠用特定的合成酶來合成抗生素；纖維素被纖維素酶分解后進行發(fā)酵生產(chǎn)生物燃料。在科學研究中，基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準編輯器”本質(zhì)都是酶；塑料垃圾也可以找到或者改造出對應的高效酶使其完全降解，這樣的例子舉不勝舉。有研究表明，工業(yè)生產(chǎn)中平均每使用1公斤酶制劑，能夠減少100公斤的二氧化碳排放，而生產(chǎn)1公斤酶制劑，平均產(chǎn)生的碳排放量不足10公斤——這為“碳達峰”“碳中和”的到來提供了良好的解決方案。

圖3 酶在不同行業(yè)中應用的減碳效果

二、市場情況

（一）市場空間

2023年，全球酶制劑市場規(guī)模為128億美元，預計到2028年其規(guī)模將達到178億美元。

圖4 全球酶制劑市場規(guī)模

在市場需求擴大和政策利好的雙重刺激下，我國酶制劑產(chǎn)量持續(xù)擴大。根據(jù)中國生物發(fā)酵產(chǎn)業(yè)協(xié)會數(shù)據(jù)，我國酶制劑產(chǎn)量從2010年的77.5萬標噸增加至2020年的167萬標噸，年復合增長率達8.0%。據(jù)此估計，2024年我國酶制劑產(chǎn)量將達到227萬標噸。

（二）重點企業(yè)

國際巨頭如諾維信，2023年收入為25.99億美元。諾維信從微細菌、真菌等生物中提取酶，以米曲霉菌最為常用。諾維信的酶制劑覆蓋30多個行業(yè)，如用于家庭護理的纖維素酶、用于農(nóng)牧行業(yè)的蛋白水解酶、用于食品行業(yè)的天冬氨酸酶、用于碳捕捉的碳酸酐酶等。利用碳酸酐酶捕捉煙道廢氣中的碳，捕捉率達90%、可產(chǎn)生純度不低于99.95%的二氧化碳，成本與傳統(tǒng)方法相當或更低。

國內(nèi)優(yōu)秀酶制劑公司如蔚藍生物，其酶制劑主要有三大應用領域：飼料酶，主要包括植酸酶、木聚糖酶、纖維素酶、葡萄糖氧化酶以及復合酶等；工業(yè)酶，主要包括纖維素酶、木聚糖酶等；食品酶，主要包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖轉(zhuǎn)苷酶等。蔚藍生物2022年收入11.6億元，總毛利率和凈利率分別為43.2%和6.0%，而從蔚藍生物的財報看，酶制劑產(chǎn)品的單價在2萬元/噸–6萬元/噸不等。

表1 國內(nèi)酶制劑行業(yè)企業(yè)基本情況表

三、行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀

（一）技術難點

1、技術及專利保護：酶行業(yè)屬于知識密集型的高科技行業(yè)，涉及分子生物學、微生物學、生物工程(包括代謝工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等)等多種復雜的生物學科。因此，酶制劑、微生態(tài)行業(yè)對技術水平的要求較高，研發(fā)實力對市場競爭至關重要。在酶制劑領域，企業(yè)一般通過專利和技術秘密等各種措施對核心技術進行封閉式保護,競爭對手很難通過正當手段引進。

2、量產(chǎn)放大：酶制劑、通過酶催化產(chǎn)品的生產(chǎn)在小試完成后，還要進行中試及量產(chǎn)放大。當具備特定用途的新基因或菌種被篩選出來之后，下一步的挑戰(zhàn)則是通過優(yōu)化發(fā)酵工藝來提高發(fā)酵產(chǎn)量，并通過完善后處理工藝來提高收率。生產(chǎn)工藝水平的提升需要長時間的摸索和積累。對于新進入酶制劑的企業(yè)來說，獲取特定的基因或合適的菌種是第一步，而短時期內(nèi)掌握高效率的發(fā)酵工藝和后處理技術則是產(chǎn)品商業(yè)化的巨大挑戰(zhàn)。

3、客戶需求：合成生物學公司或酶制劑公司往往由具有深厚科研背景的創(chuàng)始團隊組建，這使得公司在技術開發(fā)上具有創(chuàng)新性和前沿性。然而，由于科研人員可能缺乏對產(chǎn)業(yè)需求的深入理解，導致研發(fā)的產(chǎn)品或技術難以滿足下游客戶的實際應用需求。同時，在酶等產(chǎn)品在推向市場時，可能需要下游客戶對現(xiàn)有的生產(chǎn)線和設備進行大規(guī)模的改造或升級。這種改造不僅成本高昂，還可能涉及到生產(chǎn)流程的根本性改變，增加了客戶的接受壁壘。

（二）與國外差異

目前，國內(nèi)酶制劑企業(yè)主要生產(chǎn)淀粉酶、糖化酶等傳統(tǒng)酶制劑。隨著技術水平的不斷提高，部分技術領先的國內(nèi)酶制劑企業(yè)逐步打破跨國企業(yè)擁有的新菌種、新基因等核心技術壁壘。然而，國內(nèi)酶制劑企業(yè)與世界領先的諾維信、杜邦、帝斯曼等公司在規(guī)模表達系統(tǒng)的開發(fā)及保護、蛋白質(zhì)工程改造、發(fā)酵工藝等方面仍有差距。具體而言：

• 國際大型酶制劑公司將規(guī)模表達系統(tǒng)視為最核心的競爭力，持續(xù)投入巨資開發(fā)和保護，打造了從細菌到真菌等一系列受專利和商業(yè)機密雙重保護的專屬表達系統(tǒng)。

• 國際頂尖酶制劑公司通過蛋白質(zhì)工程改造，提高酶的耐溫性、耐酸性、耐蛋白酶特性和酶活等性能，并開發(fā)出飽和突變、分子進化等蛋白質(zhì)工程改造技術。許多酶產(chǎn)品通過專利保護其改造后的關鍵殘基突變形成壁壘。

• 國際大型酶制劑公司經(jīng)過多年積累，發(fā)酵工藝已達到很高水平，建設了全自動化生產(chǎn)車間，配備有全自動的發(fā)酵和提取設備、檢測儀器及軟件控制系統(tǒng)。

在傳統(tǒng)酶制劑領域，供給上已呈現(xiàn)同質(zhì)化嚴重、技術含量較低、市場競爭激烈、產(chǎn)能過剩的現(xiàn)象。在新型生物酶領域，跨國企業(yè)擁有的新菌種、新基因等核心技術壁壘逐步被國內(nèi)企業(yè)打破。隨著技術水平的快速發(fā)展，國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)開發(fā)出了很多新的酶制劑產(chǎn)品并成功應用到多個領域。

（三）未來發(fā)展方向

雖然天然酶資源豐富，但它們能催化的反應與工業(yè)上的需求仍存在差距。科學家們也在不斷地學習自然，創(chuàng)制滿足特定需求的人工酶。為了滿足生物制造業(yè)的高效能、高強度、操作柔性的要求，工業(yè)酶應具有優(yōu)異的酸堿、溫度、離子強度、有機溶劑及底物耐受性能，能夠在較寬的過程參數(shù)下發(fā)揮催化作用。因此，理解工業(yè)環(huán)境下酶的催化行為，并開展適應性改造，使其發(fā)揮最大催化潛力，成為亟須破解的瓶頸。

為此，科學家們發(fā)展了酶工程技術，將酶分子進行改造與重新設計，從而改善酶的性能，使其能夠用于工業(yè)環(huán)境。該領域的領軍人物FrancesH.Arnold創(chuàng)立了模擬自然的定向進化方法，也因此項技術的發(fā)明獲得了2018年諾貝爾化學獎。定向進化在眾多酶的改造上取得了重大成功，例如，重要的一線降血糖藥物西格列汀就是由人工改造的酶所合成。

對酶的結構生物學研究，使人們能夠從結構的角度理解酶的功能，分子動力學模擬為酶催化的動態(tài)過程提供信息，而人工智能技術則可對酶分子的結構進行預測。這些技術的結合，使科學家們能夠以更精巧的方式對酶進行設計。例如，中科院微生物所的研究人員即利用多尺度計算酶設計技術，實現(xiàn)了系列手性氨基酸的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。但在酶的結構與功能的生物物理機制尚未被完全解析的情況下，設計高性能的酶仍存在巨大的挑戰(zhàn)。

目前，天然酶與人工酶一起實現(xiàn)了眾多高價值產(chǎn)品的生物合成，生物催化正處于第三次發(fā)展浪潮中，酶改造的進程也在大幅加快?？梢灶A見，隨著人們對酶結構與功能關系認識的不斷深入，以及人工智能的迅速發(fā)展，酶的設計與合成將更為快速、理性、精準，酶催化功能改善的幅度和范圍也將進一步拓展。酶的綠色與可持續(xù)的特征將進一步凸顯，助力我們享受更美好的生活。